甘草多糖研發

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于教授談免疫-甘草多糖-康奇膠囊-康奇生物

  一、試驗目的

  觀察灌胃給予GPComplex甘草多糖對人源肺癌H460細胞小鼠體內移植模型的作

  用,對環磷酰胺所致小鼠免疫功能低下的調節作用,從抑制腫瘤生長、提高免疫方面初步評價GPComplex甘草多糖的抗腫瘤作用,探索劑量反應關系、程度等,并大致判斷其是否具有毒性、程度及劑量反應關系,為甘草多糖后續開發提供藥效學依據。

  二、腫瘤細胞株

  人大細胞肺癌細胞H460,購自中國科學院上海生命科學研究院

  三、劑量設置、組別設置、給藥途徑及選擇依據

  甘草多糖:根據合同規定,甘草多糖的小鼠給藥劑量設置低、中、高三個劑量,分別為0.25 g·kg-1、0.5 g·kg-1、1 g·kg-1。

  紫龍金:臨床日用量為0.65 g/片×4片/次×3次/天=7.8 g,人按60 kg計,小鼠按20 g計,按體表面積換算小鼠的臨床等效劑量為1.5 g·kg-1。將紫龍金劑量設置為3 g·kg-1,為臨床等效劑量的兩倍。

  索拉菲尼:臨床日用量為0.2 g/片×2片/次×2次/天=0.8 g,人按60 kg計,小鼠按20 g計,按體表面積換算小鼠的臨床等效劑量為0.15 g·kg-1。并根據前期該藥的試驗結果,將索拉菲尼劑量設置為50 mg·kg-1,為臨床等效劑量的三分之一。

  抗腫瘤試驗:共設計6組,分別為對照組、紫龍金組、索拉菲尼組、甘草多糖低、中、高劑量組,每組7只。

  調節免疫功能試驗:共設計6組為,分別對照組、模型組、紫龍金組、甘草多糖低、中、高劑量組,每組10只。

  甘草多糖擬臨床用藥途徑為口服給藥,因此選擇灌胃給藥;紫龍金及索拉菲尼均采用相似于臨床用藥途徑的灌胃給藥方式。

  四、試驗方法

  1. 采用人肺癌H460細胞小鼠皮下移植模型,觀察GPComplex甘草多糖對腫瘤生長的抑制作用。選用Balb/c-nu雌性小鼠,接種H460腫瘤組織塊,待小鼠體內接種的腫瘤生長至100mm3左右時,依腫瘤體積分為對照組、甘草多糖高劑量(1 g·kg-1)組、中劑量(0.5 g·kg-1)組、低劑量(0.25 g·kg-1)組、紫龍金(3 g·kg-1)組、索拉菲尼(50mg·kg-1)組,每組7只。分組后隨即每天灌胃給藥1次,對照組給予去離子水,共持續32天,于末次給藥后次日取血后脫頸處死取腫瘤稱重。試驗期內每周2次測量腫瘤體積及動物體重。

  2. 選用ICR雄性小鼠,隨機分為對照組,模型組,紫龍金(3 g·kg-1)組、甘草多糖高劑量(1 g·kg-1)組、中劑量(0.5 g·kg-1)組、低劑量(0.25 g·kg-1)組,每組10只。分組后即開始每天灌胃給藥1次,對照及模型組給予去離子水,共給藥14天。給藥第6、7天時,除對照組外,其余各組小鼠均腹腔注射環磷酰胺80mg·kg-1,第15天眼眶靜脈叢取血,EDTA抗凝,用于淋巴細胞亞群分析:CD3+(T細胞)、CD3+CD4+(輔助性T細胞和遲發超敏性T細胞)、CD3+CD8+(抑制性T細胞和殺傷性T細胞)、CD3-CD19+(B細胞)、CD3-CD335+(NK細胞),統計各陽性細胞占淋巴細胞的百分比,并計算CD4/CD8的比值。

  五、試驗結果及結論

  1. 人肺癌H460細胞小鼠皮下移植模型試驗結果顯示,與對照組比較,GPComplex甘草多糖1 g·kg-1給藥32天可使抑瘤率超過30%,達30.5%,且對小鼠體重無明顯影響,提示GPComplex甘草多糖具有抑制人源肺癌H460小鼠體內生長的趨勢,且無明顯毒副作用。

  圖1甘草多糖對腫瘤H460體內增殖模型的影響

  2. 環磷酰胺致小鼠免疫功能低下模型試驗結果顯示,與正常小鼠比較,模型組小鼠給予環磷酰胺后,CD3、CD4、CD8、CD19陽性細胞比例明顯下降,CD335陽性細胞比例明顯升高。與模型組比較,甘草多糖1 g·kg-1給藥14天明顯升高CD3、CD4陽性細胞比例,降低CD335陽性細胞比例,逆轉環磷酰胺的不利影響。提示GPComplex甘草多糖1 g·kg-1灌胃給藥14天,具有明顯促進T淋巴細胞增殖,提高機體免疫功能的作用。

  六、參考的規范和指導性文件

  本研究參考CFDA(現NMPA)頒布的《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評價的技術指導原則》(20080820頒布),同時遵循試驗方案,并參考本公司制訂的相關標準操作規程(SOPs)。

康奇(天津)生物技術股份有限公司

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